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HER2 阴性（HER2−）晚期乳腺癌（aBC）患者接受 PARP 抑制剂治疗需要BRCA1 和 BRCA2 胚系突变（gBRCA1/2）。然而，关于gBRCA1/2 突变对接受化疗的 aBC 患者预后的影响，知之甚少。本研究旨在探索在晚期接受首次化疗的 HER2- aBC 患者中，胚系和体细胞 BRCA1/2 突变的频率和预后影响。从前瞻性 PRAEGNANT 注册中心（NCT02338167）回顾性地选出接受首次化疗的 HER2- aBC 患者。471 例患者的胚系 DNA 样本、94 例患者的体细胞肿瘤 DNA 样本进行 26 个癌症易感基因检测。基于胚系突变状态，评估了突变频率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。23例患者（4.9%）存在gBRCA1/2突变，33例患者（7.0%）存在其他癌症风险基因突变。携带gBRCA1/2突变的患者相比非突变携带者具有更好的OS（HR：0.38；95%CI：0.17–0.86）。PFS比较无统计学意义。其他风险基因突变不影响预后。在94例无gBRCA1/2突变的患者中发现2例存在体细胞BRCA2突变。最常见的体细胞突变基因为TP53（44.7%）、CDH1（10.6%）和PTEN（6.4%）。综上所述，在接受化疗的aBC患者中，gBRCA1/2突变携带者的预后优于非突变携带者。gBRCA1/2突变频率为~5%，加上结局较优，提示应考虑对所有有PARP抑制剂治疗指征的转移性患者进行胚系基因检测。

研究背景

最近为晚期乳腺癌（aBC）患者开发了有效的治疗方案。对于 HER2 阴性、激素受体阳性的肿瘤，三种不同的基于激素治疗的方案已获批：依维莫司、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制剂和阿培利司。对于三阴性乳腺癌（TNBC）患者，检查点抑制剂阿替利珠单抗和帕博利珠单抗以及抗体-药物偶联物戈沙妥珠单抗获批了各自的适应症。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）奥拉帕利和他拉唑帕利获批用于所有 HER2 阴性亚型，在胚系 BRCA1 或 BRCA2 突变（gBRCA1/2m）的情况下。

在携带gBRCA1/2m的aBC患者中进行的两项PARPi注册研究都是随机研究，将PARPi与医生选择的化疗进行比较。在OlympiAD研究（奥拉帕利）中，为卡培他滨、艾立布林和长春瑞滨。在EMBRACA研究（他拉唑帕利）中，吉西他滨也被允许。两项研究均显示，PARPi 具有更优的无进展生存期（PFS）。

然而，关于gBRCA1/2m对aBC患者预后的影响及其对治疗反应的可能影响，知之甚少。对于aBC患者，在晚期TNBC患者中开展的TNT试验提供了对治疗相互作用的见解。在该试验中，患者被随机分配接受卡铂或多西他赛治疗。在接受多西他赛治疗的患者中，有或没有gBRCA1/2m的患者之间没有差异。而在接受卡铂治疗的患者中，有gBRCA1/2m的患者预后优于野生型基因型患者。另外，几项新辅助治疗研究显示，gBRCA1/2m患者的病理完全缓解率（pCR）更高。此外，关于靶向疗法在有其他 BC 风险基因突变的女性中的疗效数据很少。一项小型研究表明，具有 PALB2 突变的 aBC 患者可能从奥拉帕利治疗中获益。

本研究的目的是评估 gBRCA1/2m 对在晚期接受首次化疗的 HER2 阴性 aBC 患者预后（PFS 和总生存期（OS））的影响。此外，还分析了BC风险panel基因胚系和体细胞突变的频率和预后影响。

研究结果

患者和肿瘤特征

从前瞻性 PRAEGNANT 登记中心（NCT023381679）回顾性地选择进行基因检测的患者。在主要人群471例HER2阴性患者中（胚系基因检测数据和预后信息可及），23例（4.9%）检出gBRCA1/2m，33例（7.0%）检出其余24个BC风险基因胚系突变。患者特征如表1所示。携带BRCA1/2m的患者平均年龄为51.0岁，无BRCA1/2m或其他BC风险基因突变的患者平均年龄分别为58.8岁和60.2岁。gBRCA1/2m患者（N=6；26.1%）比无BRCA1/2m的患者（15.9%）或携带其他BC风险基因突变的患者（12.1%）更常发生TNBC。此外，BRCA1/2m患者的肿瘤级别更高，56.5%的患者为3级（表1）。治疗特征如表2所示。与非BRCA1/2m患者（N=47；10.5%）相比，gBRCA1/2m患者（N=8；34.8%）更常接受铂类化疗，尽管铂类化疗也依赖于激素受体状态，激素受体阴性（即TNBC）患者接受该治疗的比例高于激素受体阳性患者（表2）。在其他治疗特征方面没有观察到较大差异。此外，55.6%的激素受体阳性患者在开始aBC化疗前至少接受了一线内分泌治疗，而89.5%的激素受体阴性（即TNBC）患者接受了一线化疗。

表1

表2

详细的基因检测结果

26个感兴趣基因的胚系基因检测结果如表3所示。在 471 例 aBC 患者中，10 例（2.1%）检出 BRCA1m，13 例（2.8%）检出 BRCA2m。9例（1.9%）检出CHEK2胚系突变，7例（1.5%）检出PALB2突变。

表3

94例gBRCA1/2m阴性患者肿瘤的体细胞基因检测结果可及（表3）。在该人群中发现了2例（2.1%）BRCA2m。最常见的肿瘤突变为TP53（N=42；44.7%）、CDH1（N=10；10.6%）、PTEN（N=6；6.4%）和NF1（N=5；5.3%）。

胚系突变对接受化疗的aBC患者预后的影响

gBRCA1/2和其他BC风险基因突变对PFS和OS的影响如表4所示。PFS的中位随访时间为6.5个月，OS的中位随访时间为14.9个月。gBRCA1/2m对OS有显著影响（风险比（HR）：0.38；95%CI：0.17–0.86；P=0.02），对PFS的影响未达到统计学意义（HR：0.68；95%CI：0.42–1.12；P = 0.13）。图 1a 和 b 显示了具有对数秩 P 值的 Kaplan Meier 曲线。gBRCA1/2以外的基因突变对PFS（HR：1.15；95%CI：0.78–1.71；P = 0.48）或OS（HR：1.11；95%CI：0.67–1.83；P = 0.70）无影响。无突变患者的中位PFS为6.9个月（95%CI：6.1-8.2），gBRCA1/2m患者为9.9个月（95%CI：5.1-未达到），其余BC风险基因突变患者为6.5个月（95%CI：4.8-10.4）。在OS方面，gBRCA1/2m患者的中位生存时间未达到，无突变患者为23.1个月（95%CI；19.5-27.2），其他BC风险基因突变患者为22.0个月（95%CI：15.0-未达到）。

表4

图1

讨 论

在这项对在晚期接受首次化疗的 HER2 阴性 aBC 患者的分析中，我们评估了 BC 风险基因胚系突变的频率，显示 4.9% 的患者具有 BRCA1/2m，约 1.5% 的患者具有 PALB2 突变。在对 94 例非 gBRCA1/2 患者肿瘤的亚组分析中，识别了 2 例可能的体细胞 BRCA2 突变（2.1%）。携带gBRCA1/2m的接受首次化疗的aBC患者预后较好。

大型 III 期研究将 PARPi 奥拉帕利和他拉唑帕利与医生选择的化疗进行了比较，本研究可能允许对对照组结果进行额外解释。如果在 6 个月（EMBRACA）或 12 个月（OlympiAD）内未发生复发，以及如果在转移性环境中的既往治疗未导致疾病进展，则允许在（新）辅助治疗中使用既往铂类化疗。对OlympiAD试验中既往未接受过aBC化疗的患者的亚组分析显示，奥拉帕利组的中位PFS为8.1个月（95%CI：5.6-8.5），化疗组为4.1个月（95%CI：2.8-7.7）。在EMBRACA研究中，化疗组的中位PFS为8.7个月（95%CI：5.5-18.0），他拉唑帕利组为9.9个月（95%CI：8.5-13.3）。在本研究中，BRCA1/2突变患者的中位PFS与EMBRACA和OlympiAD中的相当，为9.9个月（95%CI：5.1-未达到），无BRCA1/2m患者介于这两项试验结果之间（6.9个月；95%CI：6.1-8.2）。OlympiAD化疗组患者的中位OS为14.7个月，奥拉帕利组患者的中位OS为22.6个月。在我们的研究中，无胚系突变的患者的中位 OS 为 23.1 个月，而 gBRCA1/2m 患者的中位 OS 未达到。我们的患者群体中激素受体阳性 BC 患者的比例高于 OlympiAD 试验患者群体，这可能反映了观察到的 OS 差异。

必须考虑到，在本研究中，使用了不同的化疗模式。OlympiAD研究中的大多数患者接受了卡培他滨（45%）、艾立布林（37%）和长春瑞滨（18%）治疗，在本研究中，只有21%的无BRCA1/2m患者和8.6%的BRCA1/2m患者接受了OlympiAD研究中医生选择的化疗方案。此外，与常规临床实践一致，铂类化疗在BRCA1/2阳性人群中被广泛使用（34.8%），10.5%的无BRCA1/2m患者接受了铂类化疗，并且基于紫杉烷类的治疗被广泛使用。然而，必须注意的是，化疗的选择也取决于激素受体的状态。尽管与PARPi研究存在这些重大差异，我们对突变携带者与非携带者的比较显示，BRCA1/2m患者的OS显著更好，PFS更好，提示在gBRCA1/2m患者中，化疗可能具有更好的疗效。类似地，在 BRCA1/2m 携带者中，观察到对新辅助治疗更好的疗效。

其他 BC 风险基因突变似乎对该接受化疗的人群的预后没有较大影响，这可能是由于对治疗反应的基因特异性影响。然而，该人群可能是 PARPi 治疗的较优目标人群。例如，奥拉帕利治疗对具有 PALB2 突变的患者特别有效。此外，6.4%的肿瘤存在PTEN突变，这可能与目前的PIK3CA抑制剂研究有关。

另一个目的是确定gBRCA1/2m阴性状态患者的肿瘤突变率。描述这种突变频率的数据很少。我们发现2/94 例患者存在 sBRCA2m，没有 BRCA1m。由于数量较小，应谨慎解释这 2.1% 的频率。有证据表明，在所有卵巢癌患者中，6.3% 存在体细胞突变。然而，这必须与 20.5% 的卵巢癌患者具有胚系 BRCA1/2 突变相关联来看待。相比之下，我们观察到4.9%（N = 23）携带胚系，2.1%（N = 2）携带体细胞 BRCA1/2m 。PARPi 奥拉帕利和他拉唑帕利仅被批准基于 gBRCA1/2m 治疗转移性 BC 患者，尚未产生临床证据表明基于 BRCA1/2 体细胞突变状态的特定疗法有益。针对该问题的研究必须包括更大规模的筛查工作，识别BRCA1/2体细胞突变阳性但胚系突变阴性的患者。

本分析有局限性。首先，这是对前瞻性数据集的回顾性分析。基因检测不是根据任何时间依赖性患者特征进行的。然而，在基线时抽取血样以排除随访偏倚。因此，我们的回顾性分析结果未直接影响后续治疗。然而，必须注意的是，在我们的数据集23例具有gBRCA1/2突变的患者中，13例之前接受过gBRCA突变检测作为临床常规治疗的一部分。目前尚不清楚这些结果是否以及在多大程度上影响了患者的治疗。遗憾的是，我们也无法提供有关后续治疗线的详细信息。由于评估后续疗法对OS的影响是有趣的，这应该是未来研究的重点。此外，一小部分患者患者进行了肿瘤样本基因检测。然而，整个研究人群与体细胞基因检测亚组的患者特征非常相似。

在预后方面，gBRCA1/2突变患者更常接受铂类化疗方案，这可能为该人群带来更好的结局。

总之，可以假定，携带 gBRCA1/2m 的 HER2 阴性 aBC 患者比非携带者或携带其他 BC 风险基因突变的患者从一线化疗中获益更大。此外，应考虑某些化疗或 PARPi 治疗约 2% 的sBRCA1/2m 转移性 BC 患者的疗效。

参考文献：

Fasching, P.A., Hu, C., Hart股票杠杆作用, S.N. et al. Susceptibility gene mutations in germline and tumors of patients with HER2-negative advanced breast cancer. npj Breast Cancer 10, 57 (2024). https://doi.org/10.1038/s41523-024-00667-x

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